共生菌借助代谢产物诱发肿瘤细胞焦亡，提升免疫应答反应
近来，组织内存在共生菌的现象被不断发现，然而这些共生菌到底有何功能，并且如何行使这些功能，却鲜为人知。复旦大学基础医学院教育部/卫健委/医科院医学分子病毒学重点实验室赵超课题组围绕共生微生物与宿主关系开展系列工作，最近联合附属肿瘤医院邵志敏/江一舟团队，解析并证明了肿瘤组织中共生菌可以通过代谢产物氧化三甲胺（TMAO）促进机体抗肿瘤免疫，其成果以题为The Microbial Metabolite Trimethylamine N-oxide Promotes Antitumor Immunity in Triple-negative Breast Cancer的研究长文于2022年4月5日作为精选文章（featured article）发表在《细胞·代谢》（Cell Metabolism），并作为封面文章配发专家述评。
研究借助多维组学分析发现，三阴性乳腺癌患者中免疫调节亚型（Immunomodulatory, IM。即，对免疫治疗可产生应答组）的乳腺微环境中，梭菌目下菌属的占比显著高于其他亚型患者，提示瘤内共生菌群可能与抗肿瘤免疫应答有关。结合代谢数据分析发现，梭菌相关代谢产物TMAO在IM亚型患者中的丰度更高，且与微环境内CD8+ T细胞比例和gamma干扰素表达量成正相关。体内外实验证明，组织内TMAO诱导乳腺癌细胞发生由GSDME介导的焦亡，向微环境内释放大量炎性因子，从而实现对肿瘤特异性CD8+ T细胞募集和功能活化。同时发现，TMAO可活化内质网应激相关的PERK蛋白，继而切割GSMDE的上游蛋白caspase-3诱导肿瘤细胞发生焦亡。通过给小鼠喂食TMAO前体物胆碱可提高血浆和瘤内TMAO水平，激活三阴性乳腺癌抗肿瘤免疫，提高免疫治疗疗效。因此，补充胆碱摄入可以作为提高三阴性乳腺癌免疫治疗疗效的临床潜在治疗策略。
菌群通过代谢产物TMAO促抗肿瘤免疫示意图
与常见文章报道的抗肿瘤激活剂直接作用于免疫细胞发挥作用不同，该研究从独特角度出发，发现特殊微生物群落借助代谢产物直接作用于肿瘤细胞，诱导其焦亡，继而促进免疫细胞浸润，最终发挥抗肿瘤作用。该研究，提出一种菌群促进细胞微环境炎性浸润的新机制，为提升特异性免疫应答效率提供了全新的思路。
本文第一作者为王海，荣星喻，赵干和周逸凡，通讯作者为邵志敏，赵超和江一舟。本研究得到国家重点研发计划等项目资助。
课题组介绍：
赵超课题组聚焦人体共生菌群与宿主健康状态的关系研究，开发双向转录调控解析原创性技术、阐述微生物代谢影响宿主效应多样性机制的科学问题及其转化应用。欢迎来自不同学科的同仁合作交流。
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