失眠是一种普遍存在的睡眠障碍，长期以来一直困扰着全球数亿人。其中，短暂的情绪性失眠尤其常见，据统计高达80%的人曾经历过这种情况。鉴于情绪性失眠对人群健康和生活质量的影响巨大，有关其发生机制的研究迫切需要更深入的阐明。
近日，复旦大学药理学系黄志力教授与人体解剖与组织胚胎学系袁向山、李文生课题组，在解析情绪性失眠的神经机制上取得突破性研究，相关研究成果于6月4日以“Leptin receptor neurons in the ventral premammillary nucleus modulate emotion-induced insomnia”为题，在线发表于《Cell Discovery》杂志。
前乳头体腹侧核（ventral premamillary nucleus, PMv）是脑内整合嗅觉刺激信息并参与控制生殖行为和攻击行为的重要核团。这些行为的执行均依赖于动物的高觉醒状态。PMv中存在着大量表达瘦素受体（Leptin receptor, LepR）的神经元，LepR神经元可以被化学信息素特异性激活并参与交配行为。因此，PMv中的LepR神经元可能是参与觉醒行为调控从而保证顺利完成生殖行为、攻击行为的关键核团。
首先，研究团队通过对小鼠进行一系列实验，探索并建立了新的情绪性失眠模型。他们发现，当小鼠暴露于特定的情绪刺激，如来自同种或异种动物的尿液，或是狐狸气味的化学成分TMT时，会引发偏好或回避一系列的行为反应，定义为积极情绪和负面情绪，并且可以引起入睡潜伏期延长，觉醒时间的增加，即为失眠。
其次，为阐明PMv中的LepR神经元参与情绪性失眠的发生，研究人员利用免疫组织化学染色和在体神经元活性光纤记录，从形态学和功能学层面证实在情绪性失眠发生时PMv中的LepR神经元活性显著升高。同时，单纯激活PMv中的LepR神经元后，引起实验小鼠长时间觉醒，即激活LepR神经元可以模拟情绪性失眠的发生。
最后，为研究PMv中的LepR神经元是否是治疗情绪性失眠的靶点，研究人员利用化学遗传学技术，先行抑制PMv中的LepR神经元活性，再给予不同的情绪刺激时，情绪刺激不再引起小鼠睡眠潜伏期延长和觉醒时间的增加。因此，抑制PMv中的LepR神经元，可以有效缓解小鼠的情绪诱导失眠症状。
附图：情绪性失眠的神经机制
这些发现揭示了PMv中的LepR神经元在情绪性失眠中的关键作用。研究结果表明，这些神经元不仅对情绪刺激高度敏感，而且它们的活动与觉醒状态紧密相关。这一发现为理解情绪如何影响睡眠提供了新的视角，并为开发针对情绪性失眠的非药物治疗方法提供了可能。尽管这项研究是在动物模型上进行的，但其结果为未来的临床研究和人类失眠治疗提供了宝贵的线索。
本研究通讯作者是复旦大学黄志力教授、李文生教授、袁向山副教授。袁向山、项哲、江建波、袁芳（河北医科大学）为共同第一作者。此外，曲卫敏教授，研究生张牧天、张凯莹、陈兆祎做出重要贡献。本课题得到科技部脑计划项目和国家自然科学基金委项目支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-024-00676-x。
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