Hepatology | 复旦大学代谢分子医学教育部重点实验室汤其群教授课题组揭示SENP2蛋白调控机体代谢稳态的分子机制

2021年9月9日复旦大学代谢分子医学教育部重点实验室、基础医学院生物化学与分子生物学系汤其群教授课题组在Hepatology杂志上在线发表题为“Hepatic Small Ubiquitin-Related Modifier (SUMO)–Specific Protease 2 Controls Systemic Metabolism Through SUMOylation-Dependent Regulation of Liver–Adipose Tissue Crosstalk”的研究论文。该研究揭示了肝脏SENP2蛋白通过调节肝脏-脂肪组织器官间对话调控机体代谢平衡的分子机制。

小泛素样修饰蛋白（small ubiquitin-related modifier, SUMO）是与泛素相似的一种小肽，可以与靶蛋白结合并对靶蛋白进行修饰。SUMO化修饰可调控蛋白转录活性，稳定性，及亚细胞定位，从而调节多种细胞进程，包括DNA损伤修复，信号通路转导及细胞命运决定等。SUMO化修饰是一个动态可逆过程，SENP2是SUMO特异蛋白酶家族的重要成员，催化靶蛋白发生去SUMO化反应。

本研究发现肝脏SENP2蛋白在肥胖及非酒精性脂肪肝发生过程中表达上调。利用Alb-Cre构建SENP2肝脏特异性敲除小鼠模型，发现敲除鼠能够抵御高脂饮食诱导的肥胖和非酒精性脂肪肝的发生。此外，肝脏SENP2敲除小鼠的产热脂肪活性及能量消耗水平显著增强。肝脏及脂肪组织的代谢改善提示SENP2可能参与调控肝脏-脂肪组织器官间对话。机制研究发现，SENP2催化关键转录因子PPARα的去SUMO化修饰，降低PPARα的蛋白质稳定性，下调肝脏分泌因子FGF21蛋白的表达。SENP2通过PPARα-FGF21轴一方面调节肝脏脂质代谢，另一方面参与产热脂肪活化调控，最终影响整体代谢稳态。本研究阐明肝脏SENP2调控肥胖及非酒精性脂肪肝的功能，为治疗肥胖等代谢性疾病提供新的思路。

复旦大学基础医学院青年副研究员刘洋，博士研究生窦馨为本论文的共同第一作者，汤其群教授为通讯作者。课题研究过程中得到上海交通大学程金科教授的大力支持。本研究得到科技部重点研发计划（2018YFA0800400）、国自然面上项目等资助。

原文链接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.31881