Nature Communications | 刘浥课题组发现糖尿病新靶点CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂先导化合物

       我国有1.2亿糖尿病患者，内源性糖输出90%来自肝脏，传统糖尿病药物对于空腹血糖降低效果不佳。肝糖异生作用的异常活跃是导致糖尿病患者血糖水平持续较高的主要原因之一，更是患者出现空腹高血糖的主要元凶。肝脏中关键的CREB/CRTC2转录复合物介导的肝糖异生作用是机体血糖升高的主要途径之一。胰高血糖素通过3,5-环单磷酸腺苷（cAMP）信号通路激活肝细胞中的环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB），进而上调肝糖异生途径中关键酶葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）的表达。胰高血糖素与肝细胞膜上的胰高血糖素受体结合后，通过cAMP-PKA级联反应抑制SIK2活性，使CREB 调节转录共激活因子2（CRTC2）去磷酸化转入细胞核与CREB结合，上调CREB控制的基因表达。CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂可调控下游糖异生相关基因的表达，通过抑制糖异生降低空腹血糖。

  复旦大学基础医学院生化系刘浥老师课题组首次验证了巴西蜂胶中的主要成分阿匹地灵C（artepillin C）能够抑制CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，并且同时降低db/db小鼠的空腹血糖，增加胰岛素敏感性，降低体内的血脂水平。通过体内外实验，验证天然产物阿匹地灵C通过与CREB结合，阻断CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，调控糖异生相关基因的表达，进而发挥降低空腹血糖的治疗效果。

  为了提高天然产物阿匹地灵C对CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用的抑制作用和成药性，刘浥老师课题组综合运用药物化学多种结构优化设计策略，进行CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂的构效关系研究和药理活性评价。通过多轮结构优化，发现靶向CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂的先导化合物A57对CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用的抑制作用较强，IC₅₀达到0.74 μM，是天然产物阿匹地灵C抑制活性的30倍；化合物A57显著抑制糖异生限速酶基因Pck1和G6pc的转录水平；口服给药显著降低db/db小鼠空腹血糖和血脂水平，在CRTC2的KO小鼠上无降糖活性，进一步验证了先导化合物A57的降糖作用机制。该研究工作为空腹血糖治疗效果不佳的糖尿病患者提供了新靶标和新治疗策略，先导化合物A57的发现为开发具有我国自主知识产权的I类糖尿病药物研究奠定了研究基础。

       这一成果发表在Nature Communications（IF = 14.919）。文章的第一作者为复旦大学陈亚琼和中国科学院上海药物研究所的王江。复旦大学刘浥教授、中国科学院上海药物研究所柳红研究员及南京中医药大学的胡立宏教授为该论文的共同通讯作者。

论文相关信息：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27533-9

A Propolis-Derived Small Molecule Ameliorates Metabolic Syndrome in Obese Mice by Targeting the CREB/CRTC2 Transcriptional Complex

Yaqiong Chen^#, Jiang Wang ^#, Yibing Wang, Pengfei Wang, Zan Zhou, Rong Wu, Qian Xu, Hanyun You, Yaxin Liu, Lei Wang, Lingqin Zhou, Yuting Wu, Lihong Hu*, Hong Liu, * and Yi Liu.*

Nature Communications, 2022, 13, 246.