Cell Discov│吕雷团队揭示TET2通过尿素循环抑制mTORC1信号通路

       DNA双加氧酶TET2可以通过催化5mC去甲基化来促进基因的表达。TET2在细胞命运决定，分化和肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。TET2低表达或失活常见于多种肿瘤，而激活TET2则能够抑制肿瘤发展。肿瘤发展包括细胞生长和增殖两个过程，TET2作为肿瘤抑制因子已经被报道能够抑制肿瘤细胞增殖，但是其在细胞生长过程中的作用未被揭示。

       2023年8月8日，复旦大学基础医学院生化系代谢分子医学教育部重点实验室吕雷团队与同济大学徐艳萍团队联合在Cell Discovery上以Article形式发表了题为TET2 is required to suppress mTORC1 signaling through urea cycle with therapeutic potential的研究成果。该研究揭示DNA双加氧酶TET2通过催化尿素循环代谢酶mRNA的5mC氧化来影响其稳定性，并通过调控细胞内精氨酸含量来抑制mTORC1信号转导。进一步研究发现TET2缺失的肿瘤细胞对于mTORC1抑制剂更加敏感，为临床个性化治疗提供了理论依据。

       首先，研究人员通过HE染色分析发现Tet2 KO小鼠肝脏细胞相较于对照组显著增大，而且mTORC1抑制剂Rapamycin能够逆转由TET2 KO引起的细胞体积变化。WB分析发现细胞和小鼠组织中TET2参与调控mTORC1底物（S6K, S6和4-EBP1）磷酸化和自噬。RNA-seq分析揭示精氨酸合成在TET2 KO细胞中显著变化，而尿素循环是细胞内合成精氨酸的主要途径。研究人员发现小鼠组织和细胞中多种尿素循环代谢酶（ARG1, ASL, ASS1, CPS1和OTC）表达量被TET2抑制。LC-MS检测显示尿素循环相关代谢物含量，细胞代谢氨的能力和尿素生成在Tet2 KO细胞和小鼠组织中显著升高。敲除ASL或ASS1，或回补精氨酸能够逆转TET2对mTORC1信号转导的调控，表明TET2通过尿素循环参与mTORC1信号调控。同时，研究还揭示mTORC1对TET2表达量具有反馈调节作用。激活或抑制mTORC1信号能够显著改变TET2蛋白水平。进一步体内和体外实验发现TET2通过催化尿素循环代谢酶mRNA氧化促进其降解，从而抑制精氨酸合成及mTORC1信号通路。过去的研究已证明mTORC1信号异常激活的细胞常出现生长活性过度依赖mTORC1通路的现象，因此研究人员尝试探索mTORC1抑制剂对TET2 KO细胞增殖的影响。体内和体外实验都证实TET2 KO细胞和肿瘤对于mTORC1抑制剂更敏感，该研究为临床治疗提供了理论依据。

       综上所述，该研究揭示了TET2通过催化mRNA氧化的非经典功能来调控mTORC1信号转导和自噬，同时证明mTORC1能够反馈调节TET2表达，表明营养信号能够通过mTORC1-TET2轴调控表观遗传。最后，在临床意义方面，该研究揭示TET2低表达或失活的细胞对mTORC1抑制剂更加敏感，为肿瘤的临床治疗提供了新策略。

       作者信息：复旦大学基础医学院博士生何靖为本文的第一作者。复旦大学基础医学院吕雷研究员、同济大学生命科学与技术学院徐艳萍教授为共同通讯作者。复旦大学为第一作者单位。

       原文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-023-00567-7