来源：iNature

       DEAD-box ATP依赖性解旋酶（DEAH / D）是主要参与基因表达调控和RNA加工的保守基因家族。 作为其原型，eIF4AI是蛋白质翻译起始复合物的必要组分。 利用基于野生型eIF4AI的筛选系统及其具有改变的接头结构域的L243G突变体，先前的研究发现了eIF4AI抑制剂sanguinarine（SAN）并用它来研究eIF4AI的催化机制。
       2019年8月8日，复旦大学党永军，刘建伟及丁滪在Cell Chemical Biology 在线发表题为“Targeting the N Terminus of eIF4AI for Inhibition of Its Catalytic Recycling”的研究论文，该研究描述了eIF4AI-抑制剂复合物的晶体结构，并证明结合位点显示出某些特异性，这可以为靶向eIF4AI的药物设计提供基础。
       另外，除竞争性抑制外，SAN的可能作用机制涉及通过阻碍eIF4AI的闭合构象的形成，来干扰eIF4AI催化循环过程。 此外，该研究结果突出了eIF4AI上新的靶向位点，并确认eIF4AI是一种可行的药理学靶标。

       蛋白质合成是最重要的生物学功能之一，并受到严格的控制。在翻译（起始，延伸和终止）的三个主要步骤中，翻译起始是限速步骤。在启动期间，mRNA被募集到43S预启动复合物，其向mRNA扫描AUG起始密码子。eIF4AI / II促进了这种扫描过程，它可以解开和减轻mRNA的二级结构。

SAN是一种新型的eIF4AI抑制剂

       真核翻译起始因子4AI（eIF4AI）是DEAD-box ATP依赖性解旋酶。在起始步骤中，eIF4AI解开mRNA的5'UTR中的二级结构并导致48S核糖体的形成。EIF4AI由N和C末端的两个刚性球形结构域组成，以及两者之间含有10个残基的柔性接头区域。eIF4AI解旋酶核心的打开和关闭由ATP结合和磷酸盐释放控制。RNA结合和ATP酶活性是DEAD-box解旋酶最重要的生化功能。一般而言，DEAD-box家族的所有成员都具有ATP酶和RNA解旋酶活性。除了eIF4AI之外，eIF4E（帽结合蛋白）和eIF4G（大支架蛋白）也是真核翻译起始的必要组分，并且与eIF4AI一起，这三种蛋白形成eIF4F复合物。

SAN直接体外结合eIF4AI

       已经发现翻译起始因子，尤其是eIF4AI，与肿瘤发生和肿瘤进展密切相关，例如肝细胞癌，急性T细胞淋巴细胞白血病和黑素瘤（黑素瘤）。已经显示eIF4AI的表达与乳腺癌中的恶性程度和不良预后正相关。最近的研究表明，抑制eIF4AI特异性地下调许多癌基因和表观遗传因子的翻译，例如NOTCH1，MYC，MYB，ETS1，EZH2和MDM2。这些基因特别容易抑制eIF4AI的解旋酶活性，因为它会干扰5'UTRs中具有复杂结构的mRNA的表达。考虑到eIF4AI在翻译起始和致癌作用中的重要作用，该蛋白质正在成为抗肿瘤治疗的有希望的靶标。

人eIF4AI，eIF4AIII和酵母TIF1的比对

       针对eIF4AI被证明是一种有效的抗肿瘤方法。目前，主要有三种针对eIF4AI的小分子，均以天然产物为代表：silvestrol (rocaglate scaffold)，hippuristanol和pateamine A（PatA）。silvestrol和PatA都是eIF4A酶活性的激活剂，但抑制翻译起始,只有hippuristanol抑制eIF4A的ATP酶和解旋酶活性。已证明Silvestrol和hippuristanol对多种多发性骨髓瘤（MM）细胞有效，并且CMLD010509（rocaglate）在MM的小鼠模型中显示出功效, PatA也证明在几种动物癌症模型中是有效的。最近，据报道，rocaglate A与eIF4A1和RNA形成的“双分子腔”结合。然而，PatA和马尿肼的精确结合位点以及分子作用机制仍然未知，这阻碍了这些分子的进一步优化和发展。

责任编辑：刘晔瀚