心血管疾病是危害健康的“头号杀手”。许多心血管疾病的共同病理基础是血管病变，血管平滑肌细胞从收缩表型到去分化表型的转变是发生在动脉粥样硬化、支架内血管再狭窄、血管钙化、动脉瘤和冠状动脉移植血管病等心血管疾病早期的关键病理过程。探究维持血管平滑肌细胞收缩表型的相关分子和信号通路对于血管重塑性疾病的治疗具有重要意义。
2023年3月2日，复旦大学基础医学院孟丹教授团队与中科院上海生科院营养与健康研究所荆清研究员团队合作在《核酸研究》（Nucleic Acids Research，IF 19.2）杂志在线发表了题为《BACH1基因缺失通过调节染色质开放性阻止血管损伤后新生内膜增生并维持血管平滑肌细胞分化表型》（BACH1 Deficiency Prevents Neointima Formation and Maintains the Differentiated Phenotype of Vascular Smooth Muscle Cells by Regulating Chromatin Accessibility）的最新研究成果。这项工作表明靶向干预血管平滑肌BACH1能够明显改善血管损伤后新生内膜增生，研究揭示了转录因子BACH1调控染色质开放性的新功能，并阐明了BACH1在调控血管平滑肌细胞表型转换中的重要作用及机制。研究结果对理解血管损伤后新生内膜增生的发病机制具有重要启示，可能为抗血管再狭窄治疗提供新思路。
孟丹教授研究团队前期围绕转录因子BACH1通过调控表观遗传学修饰维持胚胎干细胞多能性在《核酸研究》（Nucleic Acids Research，2021）和《科学进展》（Science Advance，2019）上发表了系列性研究。在《循环研究》（Circulation Research，2022）上发表的研究中证实BACH1作为新的血流动力学机械传感器，激活内皮细胞炎症并促进动脉粥样硬化，但是BACH1在血管损伤后新生内膜增生中的作用尚不清楚，同时细胞染色质开放性影响血管平滑肌细胞表型转换的作用和机制尚不明确。
研究人员发现人动脉粥样硬化斑块中的血管平滑肌细胞的开放性染色质上存在高度富集的BACH1结合位点。分析单核RNA测序（snRNA-seq）数据发现BACH1在人动脉粥样硬化斑块的平滑肌细胞中具有高转录因子活性。BACH1在冠心病病人冠状动脉增厚的内膜处高表达，并在小鼠股动脉血管损伤后的新生内膜中表达增高。血管平滑肌细胞特异性敲除BACH1可以减轻小鼠股动脉血管损伤后的新生内膜增生，并且抑制损伤诱导的血管平滑肌细胞从收缩型向合成型的转换和平滑肌细胞增殖，表明BACH1在血管平滑肌细胞表型转换中扮演着非常重要的角色。
通过基因转录组和Cut&Tag（蛋白质-DNA互作的新技术）分析发现，BACH1结合在血管平滑肌细胞标志基因启动子区并抑制其表达。血清刺激人血管平滑肌细胞可促进BACH1进入细胞核，抑制下游血管平滑肌细胞标志基因的表达，进而诱使血管平滑肌细胞由收缩型向合成型转换。通过染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）和ATAC-seq分析发现BACH1通过招募组蛋白甲基转移酶G9a和YAP蛋白到血管平滑肌细胞标志基因的启动子区，并维持组蛋白H3K9me2状态来抑制染色质开放性。这项研究揭示了转录因子BACH1调控染色质开放性的新功能，BACH1缺失可以抑制血管平滑肌细胞向合成型转换并减少血管损伤后新生内膜增生，抑制BACH1有望成为防治心血管疾病的新策略。
BACH1介导平滑肌表型转换的机制图
复旦大学基础医学院博士后郭阶雨，中科院上海生科院营养与健康研究所博士研究生邱晶晶，复旦大学博士后贾孟萍和博士研究生李沁函为本文的共同第一作者，复旦大学基础医学院孟丹教授为本文通讯作者、复旦大学基础医学院王新红副教授和中科院上海生科院营养与健康研究所荆清研究员为本文的共同通讯作者，复旦大学为第一作者单位。该研究得到了复旦大学李立亮副教授、瑞士苏黎世大学Elena Osto教授、美国阿拉巴马大学张建一教授、同济大学附属东方医院张玉珍教授等人的大力支持；同时得到了来自国家自然科学基金重大研究计划重点项目和培育项目，国家自然科学基金重点国际合作项目、上海市优秀学术带头人项目、上海市科委科技创新行动计划以及复旦大学卓识杰出人才项目等基金的资助。