心力衰竭是心脏疾病的终末阶段，死亡率高，预后极差。心衰发生的病理基础是心脏的病理性心肌肥厚，干预病理性心肌肥厚对于减少心衰发病率、死亡率以及改善预后至关重要。目前临床对于病理性心肌肥厚的治疗仅限于改善症状，亟需探寻干预病理性心肌肥厚的新策略。病理性心肌肥厚发病机制极其复杂，分子调控机制还不十分清楚。深入探究病理性心肌肥厚的发病机制，发掘新的干预病理性心肌肥厚和心衰的靶点，对于心血管疾病的预防及治疗具有重要意义。
2023年6月3日，复旦大学基础医学院孟丹教授团队在Cardiovascular Research (IF 14.2)杂志在线发表了题为“Cardiac-specific BACH1 ablation attenuates pathological cardiac hypertrophy by inhibiting the Ang II type 1 receptor expression and the Ca2+/CaMKII pathway (心脏特异性BACH1基因缺失通过抑制血管紧张素受体1和Ca2+/CaMKII信号通路减轻病理性心肌肥厚)”的最新研究成果。这项工作表明靶向干预心肌BACH1能够明显改善病理性心肌肥厚，研究揭示了转录因子BACH1调控病理性心肌肥厚的新功能。研究结果对理解病理性心肌肥厚的发病机制具有重要启示，可能为心衰的防治提供新思路。孟丹教授研究团队前期围绕转录因子BACH1进行一系列的研究，证实 BACH1通过调控表观遗传学修饰维持胚胎干细胞多能性；BACH1激活内皮细胞炎症并促进动脉粥样硬化；BACH1通过调控染色质开放性影响血管平滑肌细胞表型转换，促进血管损伤后新生内膜增生。相关成果分别发表在《科学进展》(Science Advance，2019)、《循环研究》(Circulation Research，2022)和《核酸研究》(Nucleic Acids Research，2021，2023)。然而，BACH1是否在病理性心肌肥厚中发挥作用目前还不清楚。在本研究中，研究人员首先发现转录因子BACH1在病理性心肌肥厚以及心衰病人的心脏组织中表达增高，随后构建主动脉缩窄术(TAC)诱导的病理性心肌肥厚小鼠模型，发现BACH1在TAC小鼠心脏组织中表达升高。原代分离乳大鼠心肌细胞培养，使用血管紧张素II(AngII)与去甲肾上腺素(NE)诱导心肌细胞肥大，发现不同的病理刺激AngII和NE都能显著诱导BACH1表达上调。为了明确BACH1在心肌细胞中的作用，研究人员构建了心肌细胞特异性敲除BACH1小鼠，通过TAC手术以及皮下植入AngII缓释胶囊泵两种方法构建病理性心肌肥厚的小鼠模型，证实心肌特异性敲除BACH1显著降低小鼠心脏/体重比、心脏最大横截面积与室壁厚度，提高小鼠心脏射血分数和缩短分数，改善心功能，并降低心肌肥厚标志物和纤维化标志物的表达。这些结果说明，心肌特异性敲除BACH1保护小鼠病理性心肌肥厚。同时研究人员也构建了BACH1心肌特异性过表达的小鼠，发现心肌过表达BACH1显著增加小鼠心脏/体重比、心脏/胫骨长度比与心脏最大横截面积，降低小鼠心脏射血分数和缩短分数，加重胶原沉积，并促进心肌肥厚标志物和纤维化标志物的表达。这些结果说明，心肌特异性过表达BACH1加重小鼠心肌病理性肥厚。为了明确其中的机制，研究人员进行了高通量转录组测序，发现心肌特异性敲除BACH1显著下调血管紧张素受体1(AT1R)和Ca2+/CaMKII信号通路。进一步的研究证实，Ang II等刺激BACH1表达和进入细胞核，促进其在AT1R启动子区的结合，增加AT1R的表达，进而增强Ang II-AT1R作用，引起细胞内钙超载，并激活Ca2+/CaMKII通路促进小鼠病理性心肌肥厚。临床上常用的AT1R受体拮抗剂洛沙坦(losartan)，可以抑制过表达BACH1加重的病理性心肌肥厚。综上，本研究表明BACH1是病理性心肌肥厚的重要调节因子，Ang II和NE等刺激BACH1表达和进入细胞核，促进其在AT1R启动子区的结合，增加AT1R的表达，进而加重细胞内钙超载，激活Ca2+/CaMKII通路促进病理性心肌肥厚。这项研究揭示了转录因子BACH1调控病理性心肌肥厚的新作用和新机制，抑制BACH1可能是防治病理性心肌肥厚和心衰的新策略。复旦大学基础医学院魏香香青年副研究员、金嘉玉博士研究生、复旦大学附属中山医院吴剑副研究员和复旦大学基础医学院何韫荃博士研究生为本文的共同第一作者，复旦大学基础医学院孟丹教授为本文通讯作者，复旦大学为第一作者单位。该研究得到了复旦大学附属中山医院杨兆华副主任医师、贵州省人民医院胡馗副主任医师、复旦大学李立亮副教授、瑞士苏黎世大学Elena Osto教授、美国阿拉巴马大学张建一教授等人的大力支持；同时得到了来自国家自然科学基金重大研究计划重点项目、国家自然科学基金重点国际合作项目、上海市优秀学术带头人项目、上海市启明星项目、中国科协青年人才托举工程、复旦大学卓识杰出人才项目及复旦大学基础医学院原创科研项目等基金的资助。https://academic.oup.com/cardiovascres/advancearticle/doi/10.1093/cvr/cvad086/7190044?login=true
