高盐饮食是高血压患病和影响高血压患者降压疗效的重要因素之一，高血压患病率随着食盐量增加而逐渐递增。个人血压对摄入的食盐（钠）量有不同程度的反应，即所谓的盐敏感性。近年的研究提示皮肤淋巴管是钠（Na+）平衡和血压调节的重要因素，我国是高盐摄入国家，深入阐明盐敏感性高血压的发病机制和机体水盐代谢机制对防治高血压相关疾病具有重大的现实意义。
2023年6月28日，复旦大学基础医学院阮承超团队联合复旦大学中山医院和休斯顿卫理公会研究所科研人员在European Heart Journal期刊在线发表了题为“A2AR-mediated lymphangiogenesis via VEGFR2 signaling prevents salt-sensitive hypertension”的研究论文，揭示了皮肤淋巴管内皮细胞腺苷A2A受体（A2AR）介导的VEGFR2信号通路的激活促进淋巴管新生，维持皮肤钠平衡，进而改善盐敏感性高血压的分子机制。
研究者发现高盐饮食（HSD）小鼠和病人皮肤淋巴内皮A2AR表达与真皮淋巴毛细血管密度和血压正相关。提示淋巴内皮A2AR可能通过调节淋巴管新生参与血压调节。为了探索淋巴内皮A2AR在盐敏感性高血压中的作用，研究者构建了淋巴内皮细胞特异性A2AR基因缺陷小鼠，发现高盐喂食刺激皮肤淋巴管新生，而淋巴内皮敲除A2AR抑制淋巴管新生，导致皮肤水钠潴留，血压升高。为了深入了解A2AR介导的淋巴管新生的分子机制，研究者进行了磷酸化蛋白表达谱分析。经蛋白质微阵列结合分子生物学研究，证实A2AR直接与蛋白激酶MSK1相互作用，促进MSK1磷酸化，进而MSK1诱导VEGFR2磷酸化和内吞作用， MSK1的拮抗剂和MSK1（Ser376）突变均能够抑制A2AR介导的淋巴管新生。研究者进一步通过使用VEGFR2抑制剂和淋巴管内皮特异性敲除VEGFR2小鼠上发现了降低淋巴管密度、皮肤Na+清除率，导致血压增加的现象。这些数据证实A2AR激活缓解高盐诱导的高血压是通过促进VEGFR2信号介导的淋巴管新生实现的。
综上，该研究揭示了淋巴管内皮A2AR在高盐诱导的高血压进展中的重要性，A2AR激活通过促进VEGFR2活化，诱导皮肤淋巴管新生，维持皮肤钠平衡。通过对高血压患者皮肤组织中的淋巴管标志物（Podoplanin），钠离子含量和血压与VEGFR2磷酸化水平进行相关性评估，进一步证实激活A2AR介导的淋巴管新生可能是盐敏感性高血压的潜在治疗靶点。European Heart Journal杂志同期配发特别述评：《Skin sodium, lymphatics, and blood pressure: a non-canonical mechanism of salt-sensitive hypertension》。该评述称靶向淋巴管病理生理学为防治盐敏感性高血压提供了一个新的策略，同时指出皮肤水盐平衡和淋巴管功能与血压调节之间的复杂关系还需要深入的基础与临床研究。
The mechanisms of LEC-A2AR in skin lymphangiogenesis during salt-induced hypertension
复旦大学基础医学院庄涛副研究员，雷宇博士后，复旦大学肿瘤医院常瑾嘉医师和上海交通大学医学院仁济医院周妍萍医师为本文共同第一作者。复旦大学基础医学院阮承超研究员，复旦大学中山医院白英楠副主任医师和董智慧主任医师，休斯顿卫理公会研究所John P. Cooke教授为本文共同通讯作者。该研究还得到上海交通大学医学院瑞金医院高平进教授和复旦大学代谢与整合生物学研究院黄立豪研究员的支持与帮助。该研究得到科技部重点研发计划、国家自然科学基金和上海市科委等多项基金的支持。