非结核分枝杆菌（non-tuberculous mycobacteria，NTM）是除结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌，近年来其感染发病率在全球范围内持续上升。其中，脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus，MAB）是重要的致病性NTM之一。MAB具有较强的天然耐药性，即使经过长期、多药联合治疗，仍可能难以实现持续清除，给临床治疗带来较大挑战。
宿主免疫在控制NTM感染中发挥重要作用，其中IFN-γ依赖的免疫反应被认为是抗分枝杆菌感染的重要防线。然而，部分NTM患者存在IFN-γ免疫通路受损，例如产生抗IFN-γ自身抗体，从而影响宿主对病原体的控制。因此，寻找不依赖IFN-γ的抗NTM免疫机制，对于理解NTM感染的宿主防御及探索新的治疗策略具有重要意义。
近日，复旦大学基础医学院林玉丽与复旦大学附属华山医院邵凌云团队合作在Nature Microbiology发表题为 “IL-17A-producing γδ T cells control pulmonary Mycobacterium abscessus infection in mice”的研究论文。研究发现，IL-17A⁺ γδ T细胞是宿主控制MAB感染的重要效应细胞，可通过granzyme B依赖的细胞毒作用促进细菌清除，并在肺纤维化及IFN-γ免疫功能受损的情况下发挥保护作用。研究进一步揭示了巨噬细胞、IL-1β/IL-23与IL-17A⁺ γδ T细胞之间的免疫调控机制。
研究团队首先建立小鼠MAB肺部感染模型，并利用单细胞RNA测序描绘感染早期肺组织免疫图谱。研究发现，感染后γδ T细胞迅速在肺内富集，其中以Vγ6⁺ γδ T细胞为主，并伴随明显的克隆扩增和活化。功能阻断γδ T细胞或在缺乏γδ T细胞的小鼠中，肺部病理损伤及肺、脾细菌负荷均显著增加；而回输活化γδ T细胞能够减轻肺部炎症并降低MAB负荷，提示γδ T细胞是MAB感染早期重要的保护性免疫细胞。
随后，研究人员进一步解析了γδ T细胞活化的上游机制。研究发现，MAB感染后肺组织中IL-1β和IL-23水平升高，主要来源为NOS2+肺间质巨噬细胞。巨噬细胞清除后，两种细胞因子水平以及肺内γδ T细胞数量均明显下降，提示巨噬细胞是驱动γδ T细胞扩增的重要细胞来源。进一步研究表明，巨噬细胞通过TLR2识别MAB，进而产生IL-1β和IL-23，并促进IL-17A⁺ γδ T细胞的扩增和活化。
研究团队发现，MAB感染后肺内浸润的γδ T细胞大部分表达IL-17A，并且γδ T细胞是感染早期IL-17A的主要来源。阻断或敲除IL-17A均会加重肺部病变并增加细菌负荷，表明IL-17A⁺ γδ T细胞在MAB清除中发挥关键作用。值得关注的是，在IFN-γ受体缺陷小鼠中，回输γδ T细胞仍能够降低细菌负荷，说明这一保护作用可以通过IFN-γ非依赖途径实现。
进一步的机制研究显示，IL-17A⁺ γδ T细胞具有直接抗菌能力。MAB刺激能够诱导γδ T细胞上调并分泌granzyme B（颗粒酶B）；抑制granzyme B后，γδ T细胞的杀菌能力明显下降，并导致感染小鼠肺部病变和细菌负荷加重。同时，Il17a缺陷γδ T细胞的granzyme B产生和MAB清除能力均受到影响，表明IL-17A信号对于维持γδ T细胞的细胞毒功能具有重要作用。
考虑到NTM肺病常发生于存在基础肺结构异常的患者，研究团队进一步建立了肺纤维化合并MAB感染模型。结果发现，肺纤维化状态下肺内IL-17A⁺ γδ T细胞减少，而回输γδ T细胞能够改善肺部病理并降低MAB负荷。在NTM患者外周血单细胞数据中，研究人员同样观察到γδ T细胞扩增；而在抗IFN-γ自身抗体阳性患者中，γδ T细胞的细胞毒相关基因表达有所减弱。相关结果进一步提示γδ T细胞功能与NTM感染宿主防御密切相关。
本研究揭示了肺间质巨噬细胞通过IL-1β/IL-23产生介导IL-17A⁺ γδ T细胞活化的宿主抗感染免疫通路，并发现IL-17A⁺ γδ T细胞在肺纤维化和IFN-γ相关免疫功能受损背景下仍具有保护作用。相关发现为理解NTM感染的免疫机制以及探索以γδ T细胞为靶点的宿主导向治疗策略提供了新的科学依据。
复旦大学基础医学院林玉丽教授和复旦大学附属华山医院邵凌云教授为论文通讯作者。复旦大学胡潇倩、林思然、孟文畅为论文共同第一作者。研究获得储以微教授、张文宏教授、尹芝南教授、杨旭光研究员的帮助以及国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市相关科研项目等资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-026-02466-5
供稿/免疫学系
