多胺是一类多阳离子烷基胺代谢物，参与多个基本生物学过程，在正常细胞和癌细胞生长中发挥重要作用。多胺代谢在肿瘤中通常失调，引起多胺水平升高，被认为是癌症治疗靶点。多种靶向多胺代谢的药物已经被开发出来，尽管在临床前研究中展现出抗癌活性，然而单独使用这些药物对癌症患者的疗效十分有限。因此，了解癌细胞如何通过代谢重编程减轻多胺代谢药物疗效具有重要意义。肺癌是导致癌症相关死亡最多的恶性肿瘤，约85%的肺癌在组织学上被归类为非小细胞肺癌（NSCLC），基于癌驱动基因的靶向治疗和免疫治疗显著改善了NSCLC患者的总体预后，然而耐药和复发限制了其治疗效果。因此，迫切需要开发新的肺癌治疗靶点与策略。

       近日，美国科学院院报PNAS杂志在线发表了复旦大学基础医学院王勇波组与美国罗格斯大学Wei-Xing Zong组的合作研究：“Activation of polyamine catabolism promotes glutamine metabolism and creates a targetable vulnerability in lung cancer”。该研究揭示了肺癌中激活多胺分解代谢促进肿瘤细胞对谷氨酰胺的依赖，产生可靶向的脆弱性，为肺癌提供了潜在的联合治疗方案。

     本研究借助代谢组学和转录组学发现，肺癌细胞中遗传以及药物激活多胺分解代谢关键酶SAT1（spermidine/spermine N1-acetyltransferase1）显著上调谷氨酰胺代谢，促进谷氨酰胺参与合成谷胱甘肽（GSH）以减少氧化应激和支持细胞生长。在多种NSCLC细胞中多胺分解激活剂DENSpm联合谷氨酰胺代谢通路抑制剂V-9302、CB-839或GSH合成通路抑制剂BSO协同抑制肿瘤细胞生长，并且联合治疗在体内显著抑制异种移植肿瘤生长。机制上，激活多胺分解代谢通过产生H2O2以及降低多胺水平增强了肿瘤细胞对谷氨酰胺的利用以及GSH合成。

       复旦大学基础医学院王勇波副教授、美国罗格斯大学Wei-Xing Zong教授为本文的共同通讯作者，复旦大学基础医学院博士生韩新卢（已毕业）、王德宇为共同第一作者。本研究受到国家自然科学基金、上海市自然科学基金以及美国国立卫生研究院等项目支持，得到了复旦大学基础医学院细胞与遗传医学系、生物医学研究院质谱平台、代谢与整合生物学研究院质谱平台的大力支持。

原文链接：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2319429121