糖尿病发病率逐渐升高，其引起的多种并发症如糖尿病心肌病、糖尿病肾病已成为威胁人类健康的重要因素。糖尿病可为原发，或继发于诸多因素如不健康饮食、静坐少动、长期服用抗精神病药等。据统计，大约三分之一的糖尿病人可发展为糖尿病心肌病。因此深入揭示糖尿病心肌损伤机制具有重要的意义。

2022年11月30日，复旦大学基础医学院法医学系李立亮副教授与复旦大学附属中山医院心内科/上海市心血管疾病研究所团队合作揭示了2型大麻素受体（CB2R）调节糖尿病心肌损伤的新机制。该成果以“Cannabinoid Receptor 2-Centric Molecular Feedback Loop Drives Necroptosis in Diabetic Heart Injuries”为题，在线发表于Circulation杂志。复旦大学附属中山医院/上海市心血管疾病研究所邹云增教授、复旦大学基础医学院法医学系李立亮副教授以及复旦大学附属中山医院/上海市心血管疾病研究所葛均波院士为本研究的共同通讯作者。复旦大学附属中山医院高攀副研究员为本研究的第一作者。

研究人员首先发现在高糖刺激的心肌细胞早期以细胞凋亡改变为主，而在晚期则主要表现为坏死性凋亡。考虑到临床上糖尿病引起心肌损伤大多在糖尿病后期才出现，因此研究人员推测针对心肌细胞坏死性凋亡的干预可能具有临床实际价值。由于超过30%的临床上市药物针对G蛋白偶联受体，研究人员因此设计了基于GPCR化合物库的筛选策略，发现CB2R激动剂可显著地抑制心肌细胞坏死性凋亡。在人体、动物及细胞模型上，CB2R均与心肌坏死性凋亡及心肌损伤程度呈显著负相关。同时，在糖尿病已经累及心肌的情况下，给予CB2R激动剂仍可达到抑制心肌坏死性凋亡及心肌保护的效应。

机制上，高糖以β-arrestin2依赖的方式促进CB2R转位至胞浆。胞浆CB2R通过抑制S6K激酶活性，减弱转录因子BACH2磷酸化水平，从而促进BACH2转位入核，转录抑制了坏死性凋亡基因Rip1, Rip3, Mlkl的表达。另一方面，在高糖慢性持续刺激下，坏死性凋亡效应蛋白MLKL可识别胞浆CB2R S352位点，促进CB2R磷酸化，使得CB2R最终被泛素化降解。

本研究鉴定了CB2R与坏死性凋亡通路形成的正负反馈环路，并基于心肌坏死性凋亡提出了糖尿病心肌损伤的新干预策略。另外，基础医学院李立亮课题组长期关注抗精神病药心脏毒性机制。前期发现抗精神病药心肌毒性要早于代谢毒性出现，1型大麻素受体CB1R是抗精神病药早期直接引起心肌毒性的膜受体（Signal Transd Target Ther, 2022）。该课题组同时也发现CB2R在抗精神病药心肌毒性中具有内源性保护作用（Br J Pharmacol, 2019），但机制不明。本研究预示着CB2R可能在后期抗精神病药引起代谢性心肌损伤时发挥保护作用。

全文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059304