人类基因组遗传变异如何影响疾病的易感和进展，是一个重大疾病相关和医学关键科学问题。全基因组关联分析（Genome-wide association studies，GWASs）报道了数千例的风险单核苷酸多态性（SNP）位点与前列腺癌或其他肿瘤相关【1】。然而绝大多数的风险SNP位于基因组非编码区，提示其通过影响基因表达行使调控功能【2-4】。有研究表明GWAS位点通常涉及表达数量性状基因座（expression quantitative trait locus，eQTL），通过改变关键转录因子对包含因果SNP的调控元件（比如增强子）的DNA结合倾向来影响肿瘤风险【5-7】。然而，从GWAS发现到确定体细胞驱动转录因子、靶基因和相关通路，进而阐述胚系-体细胞相互作用与肿瘤风险位点的潜在分子机制仍然是个巨大挑战。
2022年11月28日，来自复旦大学基础医学院生物化学与分子生物学系卫功宏团队在Nature Communications杂志上发表了一篇题为Extensive germline-somatic interplay contributes to prostate cancer progression through HNF1B co-option of TMPRSS2-ERG的研究论文，揭示了一个胚系17q12/HNF1B位点和体细胞TMPRSS2-ERG融合在前列腺癌风险和进展中的相互作用。
无偏见富集分析发现转录因子基因在前列腺癌易感位点区高度富集，其中包括17q12/HNF1B位点，含有多个前列腺癌易感SNP。表型组关联研究（phenome-wide association analysis，PheWAS）进一步确证17q12/HNF1B位点与前列腺癌遗传风险高度相关。随后的综合结果展示17q12前列腺癌易感位点包含多个因果变异和一个致病基因。全基因组共表达分析发现调控HNF1B的潜在转录因子为TMPRSS2-ERG融合蛋白，且与HNF1B共调控包括25个基因的表达特征谱。
作者进一步发现HNF1B和ERG存在蛋白-蛋白相互作用，而且超过70%的HNF1B全基因组结合位点和TMPRSS2-ERG是一致的。RNA-seq和ChIP-seq数据综合分析显示51个基因作为HNF1B和ERG的联合靶标特征，且在多个前列腺癌队列中显示，HNF1B/ERG联合靶基因高表达和细胞周期进展信号、患者的高临床分期、较短的总生存率相关。这些结果揭示了HNF1B和TMPRSS2-ERG之间的胚系-体细胞之多层面的相互作用，包括蛋白质-蛋白质互作，全基因组染色质共定位，以及激活顺式调控元件、驱动基因表达影响前列腺癌进展和预后的潜在的协同作用。最后，研究人员发现前列腺癌的风险SNP更多富集于TMPRSS2-ERG和HNF1B的共同结合位点，并且通过对17p13.3位点rs2955626、rs684232和rs461251对VPS53、FAM57A和GEMIN4的调控及其细胞功能实验，表明17p13.3位点存在多重因果变异和致病基因。
综上所述，研究者揭示了一种广泛的胚系-体细胞相互作用通过致癌性的调节回路影响前列腺癌易感和进展。已有报道显示，17q12/HNF1B是多癌种、糖尿病、心血管等重大疾病多效性遗传风险位点，本工作中分子机制、生物学效应、临床相关发现或许能够起到抛砖引玉的作用。
卫功宏团队前成员Nikolaos Giannareas、Qin Zhang、Xiayun Yang和合作者香港大学那溶教授为该研究论文的共同第一作者，此项研究得到了H. Lee Moffitt肿瘤研究中心、上海交通大学医学院附属瑞金医院等单位的大力协助，通讯作者为卫功宏教授。该研究工作获得了国家自然科学基金委的资助。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41467-022-34994-z
参考文献
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【5】 Deplancke, B., Alpern, D. & Gardeux, V. The genetics of transcription factor DNA binding variation. Cell. 2016. 166:538-554.
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