化疗相关性血小板减少症（Chemotherapy-inducedthrombocytopenia，CIT）是肿瘤患者接受化疗后的常见并发症。CIT的发生会增加患者手术出血或自发性出血的风险，并可能导致化疗药物减量甚至中断，延误治疗。近期流行病学研究显示，在临床实践中，每十位接受化疗的肿瘤患者中就有一人发生CIT，对患者和医疗系统造成了巨大的负担【1】。目前，临床缺少CIT相关指南或经批准的治疗方案，常用干预方式是血小板输注、重组IL-11蛋白、重组TPO、及TPO受体激动剂等。然而，这些治疗方案可能导致以下问题，如：输血相关的过敏反应和细菌污染；液体潴留引起的心脏疾病；机体产生抗TPO抗体；高昂的经济成本等【1】【2】【3】【4】。
生酮饮食是一种含极低碳水、高脂肪的饮食方式。机体在切换至生酮饮食后，肝脏会产生以β-羟基丁酸（β-OHB）为主的酮体，通过单羧酸转运体（MCTs）进入各细胞，作为能量源。生酮饮食作为一种疗法已经应用于癫痫或肥胖治疗。在肿瘤研究领域，较多研究及争论集中在生酮饮食对肿瘤发展的疗效上，但其对肿瘤相关并发症的作用尚未被充分讨论。
近日，复旦大学基础医学院杨云龙课题组，在Science Translational Medicine上发表题为Dietary ketone body-escalated histone acetylation in megakaryocytes alleviates chemotherapy-induced thrombocytopenia的研究成果，提出生酮饮食通过促进巨核细胞酮体代谢治疗CIT的理念，拓宽了CIT临床干预的思路。该文被选为当期封面文章。
研究者首先在动物模型上应用生酮饮食喂养，发现与同等卡路里摄入的对照饮食小鼠相比，生酮饮食显著促进循环中血小板增加，而血小板的功能未受影响。使用高脂饮食喂养的小鼠模型及循环生酮小鼠模型，研究者排除了体重效应对血小板的影响。通过脾切除小鼠模型，进一步排除了生酮饮食影响血小板清除的可能性。
研究者随后在体内和体外探讨了β-OHB影响巨核细胞血小板生成的具体机制。发现生酮饮食能够提高小鼠巨核细胞中血小板生成相关基因的启动子区组蛋白乙酰化水平，并验证了β-OHB作为乙酰化来源及HDAC抑制剂，共同调节组蛋白乙酰化的机制。进一步地，通过构建巨核细胞特异性敲除MCT1小鼠模型，研究者证实巨核细胞酮体代谢介导了生酮饮食诱发的血小板生成。
研究者进一步构建了吉西他滨及环磷酰胺诱导的CIT小鼠模型，发现生酮饮食可显著缓解并有效预防CIT。随后，研究者小规模招募了健康志愿者，进行了前瞻性的临床观察。结果证明，健康志愿者们在进行生酮饮食一周后，血液中的酮体水平显著升高，同时伴有血小板计数增加。在回顾性调查了接受化疗的肿瘤患者的饮食习惯后发现，具有生酮饮食生活方式的患者，其血小板计数高于普通饮食习惯患者。以上结果揭示了生酮饮食治疗CIT的临床应用潜力。
综上所述，该工作首次发现，生酮饮食提升循环β-OHB水平，酮体以MCT1依赖方式进入巨核细胞，通过组蛋白乙酰化机制调控血小板生成基因表达，进而提升血小板数量。这一发现揭示了巨核细胞代谢范式改变对血小板生成的影响及机制，并从转化医学角度提出了一种安全、经济地治疗CIT的“生酮疗法”。
复旦大学基础医学院杨云龙研究员为该工作的通讯作者。复旦大学、福建医科大学附属龙岩第一医院的谢思思博士、复旦大学江晨宇博士生（八年制），福建医科大学附属龙岩第一医院的吴勐副教授以及同济大学叶颖副教授为本文共同第一作者。本工作得到基础医学院细胞与遗传医学系左伋、刘雯、杨玲等大力支持，受国家重点研发计划“发育编程及其代谢调节”重点专项、上海高校特聘教授岗位计划等支持。
参考文献：
1. D. Weycker, M. Hatfield, A. Grossman, A. Hanau, A. Lonshteyn, A. Sharma, D. Chandler, Risk and consequences of chemotherapy-induced thrombocytopenia in US clinical practice. BMC Cancer 19, 151 (2019)
2. M. C. Katus, Z. M. Szczepiorkowski, L. J. Dumont, N. M. Dunbar, Safety of platelet transfusion: past, present and future. Vox Sang 107, 103-113 (2014)
3. J. W. Smith, 2nd, Tolerability and side-effect profile of rhIL-11. Oncology (Williston Park) 14, 41-47 (2000)
4. J. Li, C. Yang, Y. Xia, A. Bertino, J. Glaspy, M. Roberts, D. J. Kuter, Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin. Blood 98, 3241-3248 (2001)
原文链接：
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abn9061
