随着临床发病率不断升高，慢性肾病已成为危害健康的重要疾病之一。慢性肾病一旦进展到终末期，患者只能依赖透析、移植等替代治疗手段维持生命。当肾功能下降后，尿毒症毒素不能及时排出体外，在体内蓄积，对机体所有组织和脏器都会造成伤害，但尿毒症毒素导致机体损伤的机制一直未得到阐明。

复旦大学基础医学院生理与病理生理学系陆利民团队与上海市同济医院余晨团队合作在Advanced Science上发表了题为“Uremic Toxin Receptor AhR Facilitates Renal Senescence and Fibrosis via Suppressing Mitochondrial Biogenesis”的研究论文，该论文揭示了体内尿毒症毒素蓄积导致肾脏损伤的新机制。

该研究发现，体内尿毒症毒素蓄积可引起尿毒症毒素受体AhR表达水平相应升高。尿毒症毒素通过作用于AhR，导致肾小管上皮细胞出现衰老表型，进而加速肾脏纤维化进展和肾功能减退。

肾小管上皮细胞是肾脏中最丰富的实质细胞，能量代谢旺盛，富含线粒体。该研究结果显示，在尿毒症毒素升高的小鼠模型中，肾小管上皮细胞中调控线粒体生物发生的重要因子PGC1α蛋白水平下降，由PGC1α/TFAM介导的线粒体生物发生过程受到抑制，使细胞ATP合成能力下降，进而导致小管上皮细胞出现衰老表型。肾脏是机体再生能力很低的脏器之一，近年的研究证实，病理因素引起肾脏衰老加速，是导致肾纤维化和功能下降的重要原因。

尿毒症毒素受体AhR具有转录因子和E3泛素连接酶双重活性。为探究AhR调控PGC1α的机制，研究人员通过免疫荧光检测了AhR的亚细胞定位，发现AhR主要定位于胞浆，提示AhR不是通过转录因子功能，而是通过E3泛素连接酶功能影响PGC1α水平。借助免疫共沉淀实验进一步证实，AhR通过与cullin 4B等形成E3泛素连接酶复合体，促进PGC1α泛素化和蛋白酶体降解，进而抑制小管上皮细胞中线粒体生物发生，最终促进肾小管上皮细胞出现衰老表型。

该课题研究的成果有助于认识尿毒症毒素对机体细胞产生伤害的作用机制，同时也有助于指导慢性肾病患者的临床治疗；该研究成果对认识尿毒症毒素引起其他线粒体丰富的组织和脏器损伤的机制也有一定的启示作用。

复旦大学基础医学院生理与病理生理学系博士研究生谢红艳（现为上海市同济医院博士后）、硕士研究生杨宁浩为本文共同第一作者。复旦大学基础医学院陆利民教授、张威副教授，上海市同济医院余晨教授为本文共同通讯作者。复旦大学为第一作者单位。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202402066