VHL的失活在肾透明细胞癌（ccRCC）中非常常见。据报道，高达90%的ccRCC中存在着VHL的失活突变。VHL是一种泛素连接酶（E3），在常氧条件下，HIF1/2α被羟基化，VHL靶向羟基化的HIF1/2α，使其发生泛素化降解。在ccRCC中，VHL的失活性突变可导致HIF1/2α的积累，从而使HIF信号通路异常活跃，通过重编程肿瘤细胞代谢，促进ccRCC的发生发展。
TET2蛋白属于TET双加氧酶家族成员，该家族在介导DNA去甲基化过程中发挥重要作用。TET2在血液肿瘤中频繁发生突变，在实体瘤中的突变较少，但是其活性显著下调，提示其在肿瘤发生发展中具有重要作用。在前期研究中，复旦大学基础医学院吕雷研究员和同济大学徐艳萍教授揭示了TET2抑制急性髓系白血病AML(Molecular Cell, 2015)，病毒感染和炎症(Molecular Cell, 2018)，以及促进肿瘤免疫(JCI, 2019)的具体机制。
近日，复旦大学基础医学院吕雷团队与同济大学徐艳萍团队联合在Cancer Research上发表了题为TET2 suppresses VHL deficiency-driven clear cell renal cell carcinoma by inhibiting HIF signaling的研究成果。该研究揭示了TET2通过调控FBP1的表达抑制HIF信号通路介导的代谢重编程，为VHL缺失TET2野生型的ccRCC的临床治疗提供了新策略。
研究人员通过TCGA数据分析发现，TET2的表达仅在ccRCC中与患者的生存期成正相关。后续的分子生物学实验发现，TET2以VHL缺失依赖的方式抑制肿瘤糖酵解和磷酸戊糖途径。深入的机制研究发现，TET2可被转录因子HNF4α招募至FBP1启动子区，促进FBP1启动子的去甲基化，从而上调FBP1的表达，而FBP1可以进入细胞核抑制HIF信号通路及其介导的代谢重编程，抑制ccRCC的发生发展。论文发表后受到美国癌症研究协会年会（AACR 2022）报告邀请。
总结来说，该研究发现在VHL缺失、TET2野生型的ccRCC 中，TET2可被HNF4α招募到FBP1启动子区，激活FBP1的表达，FBP1与HIF1/2α相互作用并抑制其靶基因的表达，进而抑制肿瘤代谢，抑制ccRCC进展。维生素C可通过激活TET2促进该过程，抑制ccRCC发生发展。在VHL缺失、TET2缺失的ccRCC中，TET2功能的缺失导致FBP1的表达减少，引起HIF靶基因表达的升高和代谢重编程，促进 ccRCC的进展。维生素C不能抑制这种类型的ccRCC。
作者信息：复旦大学基础医学院博士后张新潮，瑞金医院放射肿瘤科李淑艳为本文的共同第一作者。复旦大学基础医学院吕雷研究员、同济大学生命科学与技术学院徐艳萍教授为共同通讯作者。复旦大学基础医学院为第一作者单位。该工作得到了复旦大学基础医学院雷群英教授，武汉大学医学研究所张静教授，以及德克萨斯大学西南医学中心病理学系张青教授的合作支持。
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