G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）是人体内最大的膜蛋白家族，由800多个成员组成，根据氨基酸序列的相似性分为A、B、C和F四种类型。GPCR与人类疾病关系密切，是公认的药物作用靶标，涉及超过40%的现有上市药物。B1类GPCR属于分泌素家族，包括15个成员，天然配体是多肽激素，在体内发挥重要的生理效应，其功能失调会导致肥胖症、2型糖尿病、癌症、神经性退行性疾病、骨质疏松和心血管疾病等的发生。

       日前，复旦大学基础医学院王明伟课题组应邀在Trends in Pharmacological Sciences（TiPS）发表长篇综述（封面论文），对B1类GPCR信号转导的结构生物学基础进进行系统梳理，介绍了该家族的结构特征，分析了配体识别和受体激活机制的共性与特性，并对合理化药物设计提出了新的思路。文中着重阐述了基于受体结构的下游信号调控机制，包括近期报道的剪接变异体调控和受体二聚化调控。作者还对解决该研究领域一些悬而未决的问题做了展望。

       王明伟及其助手自2007年报道首个具有体内实验治疗效果的胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）小分子激动剂Boc5以来，长期致力于与糖代谢相关的B1类GPCR的结构与功能研究。该类受体包括构象灵活的胞外结构域和跨膜结构域且两者共同参与配体识别，导致很难获得稳定的全长受体蛋白，这不仅限制了人们对受体激活机制的认识，也影响了靶向该受体家族的药物开发。得益于冷冻电镜技术的快速发展，自2017年第一个B1类GPCR全长激活态结构被成功解析后，过去5年间我们见证了该家族其他14个成员电镜结构的相继面世。其中生长激素释放激素受体（Growth hormone releasing hormone receptor, GHRHR）、葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor, GIPR）、甲状旁腺激素受体1（Parathyroid hormone receptor 1, PTH1R）、甲状旁腺激素受体2（Parathyroid hormone receptor 2, PTH2R）、胰高血糖素样肽-2受体（Glucagon like peptide-2 receptor, GLP-2R）以及血管活性肠肽受体2（Vasoactive intestinal polypeptide 2 receptor, VIP2R）与内源性配体的复合物结构均为王明伟领衔的合作团队所报道。此前，他们还和Raymond C. Stevens教授和吴蓓丽研究员等联手分别在2013年和2017年解析了胰高血糖素受体（Glucagon receptor）和GLP-1R的跨膜域高分辨率三维晶体结构。

       该长篇综述结合迄今已经发表的所有该受体家族的结构信息，对配体识别模式和受体激活机制展开了深入的阐述，特别是配体结合口袋的结构特征，如GLP-1和GLP-2的N端具有朝向差异；肺漏斗肽39（Tuberoinfundibular peptide 39, TIP39）的N端呈特殊环状结构；VIP2R的N端深入至跨膜区与配体相互作用以及变构调节剂Compound 2诱导GLP-1R的N端插入正构结合口袋等，对后继的新药创制均具有重要的指导意义。

B1类GPCR三维结构“全家福”。

       复旦大学基础医学院博士后研究助理丛朝彤为该文的第一作者，三亚深海生物资源研究中心连怡玲博士（现在美国安进公司工作）和复旦大学基础医学院周庆同青年研究员为共同第一作者，王明伟讲席教授为通讯作者。据悉，中国科学家解析了11个B1类GPCR的结构，另外4个由澳洲科学家完成，该综述的主要作者领衔或参与报道了全部15个三维结构。

论文信息及链接：Zhaotong Cong, Yi-Lynn Liang, Qingtong Zhou, Sanaz Darbalaei, Fenghui Zhao, Wenbo Feng, Lihua Zhao, H. Eric Xu, Dehua Yang, and Ming-Wei Wang. Structural perspective of class B1 GPCR signaling. Trends in Pharmacological Sciences, 2022, 43(4):321-334.https://doi.org/10.1016/j.tips.2022.01.002