近年来，基底神经节被认为是介导双相情感障碍的脑区之一，但人们对双相情感障碍相关的细胞类型特异和基底神经节核团特异变化的理解仍有限。复旦大学基础医学院人体解剖与组织胚胎学系尤琳雅青年研究员课题组联合复旦大学脑科学研究院诸颖研究员团队，华东师范大学刘帅研究员团队，上海市杨浦区精神卫生中心陈优副院长团队，于2024年12月18日在中科院一区Top期刊Translational Psychiatry杂志上发表题为“Exploring PDE5A upregulation in bipolar disorder: insights from single-nucleus RNA sequencing of human basal ganglia”的研究论文，建立了双相情感障碍基底神经节的细胞类型特异基因表达谱，并且揭示了cGMP调节酶PDE5A的上调与双相情感障碍的因果关系。

       本研究对来自对照组和双相情感障碍基底神经节的尾状核、壳核、苍白球和黑质进行了单核RNA测序，通过差异表达、基因共表达、基因调控网络等分析提示双相情感障碍的尾状核的中型多棘神经元（MSN）中PDE5A显著上调。该发现在7对双相情感障碍尸脑切片上得到了验证。作者接着通过一系列体内外实验阐明PDE5A上调对双相情感障碍疾病发生的作用机制。在小鼠原代培养纹状体神经元中过表达PDE5A导致神经元树突复杂性降低、细胞凋亡增加、神经元兴奋性以及膜电阻增强，并且加入PDE5A抑制剂他达拉菲能有效改善PDE5A过表达引起的神经元缺陷。在小鼠纹状体中过表达PDE5A可使小鼠出现双相情感障碍样的行为，且纹状体cGMP含量下降以及神经炎症因子表达谱增加。

       该项研究揭示了PDE5A上调在双相情感障碍发病过程中的重要作用，进一步探究了双相情感障碍发病的分子机制，为双相情感障碍治疗提供了一个潜在的治疗靶点。另外，PDE5A已有临床可用的抑制剂，为后续转化研究提供了可能。

       复旦大学基础医学院尤琳雅课题组硕士生白智心、脑科学研究院诸颖课题组博士生李佩隆，华东师范大学刘帅课题组博士生高旭为本研究的共同第一作者，尤琳雅青年研究员，诸颖研究员，刘帅研究员，陈优副院长为共同通讯作者。该研究得到STI2030重大项目、国家自然科学基金、上海市科委自然科学基金、上海市杨浦区医学重点学科等项目支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41398-024-03202-5