原发性肝癌发病率居我国恶性肿瘤的第四位，而死亡率却位列第二。非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）在炎症进展期，即非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）的基础上，极易发生肝纤维化，并进一步进展至肝硬化甚至肝癌。NASH在伴有纤维化未达到肝硬化时，也可直接发生HCC。肝纤维化作为一种癌前病变，受损肝细胞在炎症与纤维化的微环境中如何发生恶性转化成为肝病领域重大科学问题。作为一种肝非实质细胞，肝星状细胞被认为是肝脏纤维化发生和进展的主要效应细胞，也是多种慢性肝病，如慢性肝炎病毒感染、NASH、酒精性肝病、免疫性肝病或遗传代谢性肝病等导致肝纤维化的主要细胞类型，已成为干预纤维化进展的关键靶细胞。活化肝星状细胞可发生凋亡或衰老两种命运转变。现有研究探讨促进活化肝星状细胞凋亡或衰老作为缓解或逆转肝脏纤维化的治疗策略。然而，衰老细胞可以分泌一系列称为衰老相关分泌表型（senescence-associated secretary phenotype，SASP）特异性蛋白组分，影响局部微环境使之呈现一种促炎促肿瘤状态。目前关于衰老肝星状细胞对损伤或变性肝细胞的影响及分子基础缺乏研究。

复旦大学基础医学院吴健教授课题组长期从事肝细胞损伤、肝纤维化与肝癌发生和进展的研究，已发表多篇相关论文（Gastroenterology 1999、2009、Hepatology 2004、2006、2011、2023、J Hepatol 2011、Cancer Res 2017、Biosensors & Bioelectronics 2021等）。该课题组成员以非酒精脂肪性肝病的慢性演变过程为基础，关注在单纯脂肪肝→NASH→纤维化→异型变→肝细胞肝癌进程中肝星状细胞衰老的动态变化，采用非标记质谱蛋白组学技术定量分析衰老肝星状细胞的完整分泌表达谱，并通过共培养和3D微器官等技术，判断衰老肝星状细胞特征分泌蛋白组分对肝细胞行为及命运的影响。他们发现活化肝星状细胞发生衰老后，其分泌表达谱发生特征性改变，以旁分泌形式促毗邻近肝细胞内β-连锁蛋白（β-catenin）/Wnt及豪猪（Hedgehog）信号通路激活，促进肝细胞的恶性转化。同时，衰老肝星状细胞分泌蛋白能够影响肝细胞增殖、上皮间质转化（EMT）及多能干性和形态转化等，通过内在癌基因激活，起始或加速肝细胞恶性转化过程。总之，衰老肝星状细胞特定分泌蛋白组分的增加，是推动慢性炎症纤维化微环境下肝细胞恶性转化的重要因素。这一研究揭示了衰老肝星状细胞特征分泌蛋白成分促进炎症、变性肝细胞恶性转化的分子基础，现有数据提示促进肝星状细胞衰老为基础的纤维化干预策略可能是一把“双刃剑”，而病因治疗及早期干预将成为阻止肝纤维化进展的有效手段。

Theranostics 2023; 13(13): 4430-4448；DOI: 10.7150/thno.85369。

这一题为Secretome of Senescent Hepatic Stellate Cells Favors Malignant Transformation from Nonalcoholic Steatohepatitis-Fibrotic Progression to Hepatocellular Carcinoma的论著近日在生物医学类权威期刊《Theranostics》发表。该研究是一项多团队合作的成果。复旦大学生物医学研究院蛋白组学平台提供衰老肝星状细胞分泌谱蛋白组分的测试，苏州朴衡科技有限公司为体外3D微球培养提供技术支持。

该论文通讯作者为复旦大学基础医学院病原生物学系吴健教授，他同时也是复旦大学附属中山医院消化科双聘教授、上海市肝病研究所脂肪肝及代谢性疾病研究实验室主任。共同通讯作者为上海市静安区中心医院消化科丁佳副主任医师、苏州朴衡科技有限公司宋光启博士。第一作者为复旦大学基础医学院优秀硕士毕业生周圆。本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市自然科学基金会和上海市人才发展基金项目的资助。