2022年8月30日，基础医学院药理学系朱棣团队联合复旦大学附属中山医院许剑民团队，在Cell Reports发表了题为Tumor-infiltrated activated B cells suppress liver metastasis of colorectal cancers的研究论文。通过单细胞测序，发现了B细胞及其亚群在左半、右半结肠癌肝转移中发挥的重要作用及机制。

结直肠癌 (CRC) 已经是世界上第三大癌症，其发病率在发展中国家稳步上升[1]。肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因[2]，未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月[2]，而肝转移灶完全切除患者的中位生存期为35个月，5年生存率为30%～57%[2]。

结肠癌肝转移的治疗方法有限，亟待突破。然而由于左半结肠和右半结肠胚胎来源、解剖结构、生理功能的不同，左半、右半结肠癌表现出很大的异质性[3]。近年来，大量研究表明肿瘤免疫微环境在癌症的进展中发挥重要作用。目前对于结肠癌肝转移，以及左半结肠、右半结肠癌肝转移之间的免疫微环境研究仍较为缺乏。

本文研究人员通过单细胞测序的手段分析了来自复旦大学附属中山医院接受肠癌原发灶手术切除的13名中国结肠癌患者。将患者分为4组：（1）右半结肠癌肝转移组（RCC-LM组，n=3）；（2） 左半结肠癌肝转移组（LCC-LM组，n=3）；（3） 右半结肠癌无转移组（n=4）；（4）左半结肠癌无转移组（n=3）。比较了结肠癌肝转移和无转移患者原发灶的免疫微环境组成，结果显示肝转移患者结肠癌原发灶样本中B细胞及其亚群活化B细胞显著减少。

为了探讨B细胞及活化B细胞与患者生存之间的关系，研究人员对包含401例结肠癌患者的组织微阵列（TMA）进行了B细胞标记物CD19和活化标记物CD69的染色分析，发现高水平的CD69和CD19染色密度与结肠癌患者的较长生存期显著相关（p=0.012）。以上结果反映了B细胞与结肠癌预后的相关性信息。

通过对B细胞的分化轨迹分析，本文作者发现B细胞的分化轨迹分为三个发展状态，从状态1（活化B细胞）分化为状态2（浆细胞），并且活化标记基因CD69在状态1种高度表达，而浆细胞的标记基因IGHG4在状态2中高表达。左半结肠癌组的B细胞可细分为9种状态，中间状态丰富，而右半结肠癌主要分为3种状态，且中间状态明显压缩。这些过程都有Wnt这一重要信号通路的参与。

通过进一步分析，本文作者发现了一群与活化B细胞分化为浆细胞相关的细胞，这群细胞只高表达IgG重链基因，并把这群不成熟的浆细胞命名为iMPA。创建了评价IgG重/轻链比例的HeavytoLight评分。且利用数据库，验证了这一评分在泛癌种的预测预后价值。

最后，本文作者构建了小鼠肝转移模型，证明了活化B细胞可以显著抑制肝转移。同时发现，抑制肿瘤细胞的Wnt和TGFβ信号通路，可以通过SDF-1-CXCR4轴促进活化B细胞的迁移，从而增强活化B细胞的抗肿瘤能力。

图1. Graphic abstract

  综上所述，本研究通过单细胞测序技术，发现活化B细胞在结肠癌肝转移原发灶中显著减少，并首次发现了与左、右半结肠癌异质性及结肠癌肝转移相关的新型B细胞亚群iMPA。更重要的是，他们还发现活化B细胞可有效抑制结肠癌肝转移，而且抑制Wnt和TGFβ通路即可通过SDF-1-CXCR4轴促进活化B细胞的迁移。本研究阐述了B细胞亚群在结肠癌肝转移原发灶的免疫微环境中发挥的重要作用，为B细胞亚群成为结肠癌肝转移预防和治疗的潜在靶点提供了理论依据。

药理学系朱棣为本文的Lead contact，附属中山医院许剑民教授为本文的共同通讯作者。复旦大学附属中山医院徐宇秋、中国科学院上海生命科学研究院魏庄、复旦大学基础医学院药理学系冯梅、复旦大学附属中山医院朱德祥、同济大学生命科学与技术学院梅胜林为本文共同第一作者。

参考资料：Xu et al., 2022, Cell Reports, 40, 111295. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111295

本文通讯作者，朱棣，国家青年特聘专家，复旦卓识计划。研究方向为肿瘤免疫药理学，他的实验室聚焦于Wnt信号通路的共转录因子BCL9在肿瘤免疫调节功能，在肿瘤免疫微环境和肿瘤免疫创新疗法方向开展一系列研究。近二年通讯作者研究成果相继发表在Cancer Discovery, Signal Transduction and Targeted Therapy, Cell Reports, Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, Pharmacological Research等杂志。

       参考文献：

1.Rawla P, Sunkara T, Barsouk A. Epidemiology of colorectal cancer: incidence, mortality, survival, and risk factors. Gastroenterology Review/Przegląd Gastroenterologiczny 2019; 14:89-103.

2.中国医师协会外科医师分会 -, 中华医学会外科分会胃肠外科学组 -, 中华医学会外科分会结直肠外科学组 -, et al. - 中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2020版) [J]. - 临床肝胆病杂志, 2021, - 37(- 3): - 543.

3. Yuqiu Xu, Zhuang Wei, Mei Feng et al. Cell Reports, 2022, 40, 111295. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111295