可变剪接（Alternative Splicing, AS）普遍存在于真核多细胞生物，在多种生理过程中发挥着关键作用，而剪接失调（包括剪接因子的突变或表达异常、基因的异常剪接）是导致癌症等人类疾病的主要原因之一。不受控制的细胞分裂被认为是癌症的一个标志性特征和治疗靶点。研究发现，细胞周期的关键调控因子受可变剪接的调控。此外，一些剪接因子和基因的可变剪接与细胞周期进程直接相关。然而，可变剪接调节细胞周期进程的机制研究较少。因此，阐明剪接调控在细胞周期与癌症进展中的作用具有重要的生物学及病理意义。

多聚U结合剪接因子60（PUF60）编码一个参与剪接调控的RNA结合蛋白。PUF60是胚胎发育必需的基因，其杂合突变导致发育异常遗传疾病Verheij syndrome (OMIM #615583)，而拷贝数和/或表达在多种癌症中升高，提示PUF60具有潜在的促癌功能。然而，PUF60及其调控的可变剪接在肺腺癌中的功能、机制和临床意义尚不明确。

近日，Cell Reports杂志发表了复旦大学基础医学院王勇波团队与南通大学医学院解刚才团队的合作研究：“PUF60 promotes cell cycle and lung cancer progression by regulating alternative splicing of CDC25C”。该研究揭示了PUF60通过可变剪接调控细胞周期促进肺癌进展的新功能与机制，为剪接异常在细胞周期进展及癌症发生发展的作用提供了新的认识。

该研究通过系统分析肺腺癌中失调的剪接因子，发现PUF60拷贝数与表达量显著升高，并与低生存率相关；PUF60调节细胞周期基因的可变剪接，其缺失导致细胞分裂周期25C（CDC25C）的可变外显子跳跃，从而阻碍细胞周期G2/M转换和细胞增殖；全长CDC25C的外显子3跳跃导致无义介导的mRNA降解和CDC25C蛋白水平下降，从而抑制细胞增殖；全长CDC25C与PUF60的表达呈正相关，对肺腺癌细胞增殖及成瘤至关重要，可作为肺腺癌的预后标志物和诊断治疗新靶标。总的来说，该研究明确了PUF60是一个细胞周期有丝分裂进程的关键调控因子和致癌剪接因子，阐明了PUF60-CDC25C AS轴在肺腺癌进展中的重要功能，为肺腺癌提供了基于RNA剪接的治疗新靶标。

复旦大学基础医学院王勇波副教授、南通大学医学院解刚才教授为本文的共同通讯作者，复旦大学基础医学院硕士研究生许楠（现为北京协和医学院&中国医学科学院输血研究所博士研究生）、任雲鹏、博士后包煜芳为共同第一作者。本研究受国家自然科学基金、上海市自然科学基金等科学基金支持，得到了复旦大学基础医学院细胞与遗传医学系、中国科学院上海营养与健康研究所王泽峰团队、复旦大学医学科研数据中心的大力支持。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01052-5